Identifican "vulnerabilidades" en las proteínas Kras, uno de los genes que muta más en el cáncer

Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona y el Instituto Wellcome Sanger de Cambridge (Reino Unido) han identificado "vulnerabilidades" de la proteína Kras, uno de los genes que muta más frecuentemente en cáncer.

El estudio, publicado en la revista 'Nature', ha identificado "de manera exhaustiva" los lugares de control alostérico, que representan dianas terapéuticas preciadas para el desarrollo de fármacos ya que constituyen vulnerabilidades secretas que pueden ser usadas para controlar los efectos de una de las causas más importante del cáncer.

Kras es uno de los genes que más mutaciones sufre en cánceres de muchos tipos y se encuentra en uno de cada diez cánceres humanos, con una mayor prevalencia en tipos severos como los de páncreas o pulmón.

La proteína a la que da lugar se ha comparado con la Estrella de la Muerte del universo 'Star Wars' por su forma esférica y su "impentrabilidad", y se ha considerado inabordable desde su descubrimiento en 1982.

La única estrategia eficaz para controlar Kras ha sido atacar su sistema de comunicación alostérico --señales moleculares que funcionan a través de un mecanismo de control remoto de llave y cerradura--, y para controlarlo se necesita un compuesto químico o fármaco que pueda abrir un lugar activo.

El CRG ha recordado que tras cuatro décadas de investigación solo dos fármacos han sido aprobados para uso clínico, y estos funcionan al unirse a una cavidad adyacente al lugar activo, induciendo un cambio conformacional alostérico en la proteína que impide su activación.

El científico del CRG André Faure ha asegurado que este estudio demuestra un nuevo enfoque para cartografiar lugares alostéricos sistemáticamente en proteínas enteras.

Cartografía

Los autores del estudio cartografiaron los lugares alostéricos usando una técnica llamada 'escaneo mutacional profundo', con la que crearon más de 26.000 variaciones de la proteína Kras, cambiando solo uno o dos aminoácidos cada vez.

La técnica ha mostrado que Kras tiene mucho más lugares alostéricos de lo que se esperaba, y las mutaciones inhiben interacciones esenciales para la función de la proteína, "sugiriendo que es posible inhibir ampliamente su actividad".

El estudio proporciona el primer mapa completo de lugares alostéricos obtenidos para una proteína completa y muestra que, con las herramientas y técnicas adecuadas, se pueden descubrir "nuevas vulnerabilidades" para modular muchas proteínas con relevancia clínica y que históricamente se han considerado inabordables.